Investigadores españoles diseñan moléculas sintéticas capaces de bloquear la replicación del VIH

Un equipo multidisciplinar de científicos de la Universidad Católica de Valencia, el Centro de Investigación Príncipe Felipe, la Universitad de València y el Instituto de SaludCarlos III ha conseguido por primera vez en el mundo crear moléculas sintéticas que bloquean la replicación del virus del SIDA e impiden la infección de las células.

La molécula de terfenilo (en azul) se une al mismo receptor que la proteína Rev (en rojo)./ ISCIII

Un equipo multidisciplinar de científicos procedentes de universidades y centros de investigación españoles ha conseguido por vez primera en el mundo diseñar moléculas sintéticas capaces de unirse al material genético del virus del SIDA y bloquear su replicación. El trabajo ha sido publicado recientemente por Angewandte Chemie International Edition, una de las revistas científicas más prestigiosas del mundo en el área de la química.

El estudio, liderado por José Gallego, investigador de la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir, ha sido posible gracias a la colaboración de investigadores del Instituto de Salud Carlos III, la Universidad Católica de Valencia, el Centro de Investigación Príncipe Felipe y la Universidad de Valencia.

Las nuevas moléculas sintéticas diseñadas inhiben la salida del material genético del virus desde el núcleo de la célula infectada al citoplasma, por lo que se bloquea la replicación del virus y se impide la infección de otras células.

El material genético del virus del SIDA, o VIH1, está formado por ácido ribonucleico(ARN), y codifica varias proteínas que le permiten penetrar en las células humanas y multiplicarse dentro de las mismas. Los nuevos inhibidores del virus, denominados terfenilos, desarrollados por este grupo de científicos, fueron diseñados mediante ordenador para reproducir las interacciones de una de las proteínas codificadas por el virus, la proteína viral Rev.

De esta forma, los terfenilos se unen al receptor de Rev en el ARN viral impidiendo la interacción entre la proteína y su receptor de ARN. Esta interacción es necesaria para que el material genético del virus salga del núcleo de la célula infectada y, por tanto, resulta esencial para la supervivencia del VIH-1. El hecho de que los terfenilos bloqueen la salida del núcleo de la célula del material genético del virus evita la infección de otras células.

Este descubrimiento es el resultado de una estrecha colaboración entre tres grupos de investigación a lo largo de varios años. Así, los científicos de la Universidad Católica de Valencia se encargaron del diseño computacional y comprobaron experimentalmente que los terfenilos eran capaces de unirse al receptor de Rev en el ARN viral y de inhibir la interacción entre este ARN y la proteína.

Por su parte, las moléculas fueron sintetizadas en el laboratorio de química orgánica del profesor Santos Fustero en el Centro de Investigación Príncipe Felipe y la Universidad de Valencia. Asimismo, mediante experimentos con células infectadas por el virus, el grupo de José Alcamí en el Instituto de Salud Carlos III demostró que los inhibidores bloquean la replicación del VIH-1 e inhiben la función de la proteína Rev, confirmando así la validez de los modelos generados mediante ordenador.

Relevancia del trabajo      

Tradicionalmente, las empresas farmacéuticas se han centrado en el desarrollo de fármacos que actúan sobre dianas proteicas, ya que el abordaje de receptores constituidos por ARN es considerablemente complejo.

Aunque varios antibióticos de origen natural actúan a nivel de ARN ribosómico bacteriano, hasta ahora no había sido posible diseñar mediante ordenador una nueva entidad química de origen sintético que fuera capaz de unirse a una diana formada por ARN y ejercer un efecto farmacológico relevante. Las estructuras terfenílicas identificadas en este estudio podrían abrir nuevas vías para abordar otras dianas terapéuticas constituidas por ácidos nucleicos.

Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).

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La mortalidad de las personas con VIH se iguala a la de la población general

Los pacientes con un buen control de la infección por VIH tienen el mismo riesgo de mortalidad que la población general. Así lo asegura una investigación, publicada en la revista AIDS, que destaca la importancia de un diagnóstico rápido de la enfermedad y un inicio temprano del tratamiento antirretroviral.

Micrografía electrónica de barrido de VIH-1 / Wikipedia

Desde que en 1981 se detectaron los primeros casos de infección por el virus causante del sida, el VIH, los tratamientos han evolucionado y mejorado: se han simplificado, son menos tóxicos y su efectividad es mayor.

Tras décadas de investigación, y aunque aún no se ha conseguido curar la infección por VIH, la terapia antirretroviral (TAR) ha demostrado tener éxito. Además, los diferentes medicamentos disponibles hoy han contribuido a aumentar tanto la esperanza como la calidad de vida de las personas infectadas por este virus.

Los medicamentos disponibles hoy han contribuido a aumentar la esperanza y la calidad de vida de las personas infectadas por el VIH

Por ello, según los resultados del estudio más completo que se ha hecho hasta el momento, liderado por el Instituto de investigación del sida IrsiCaixa, las personas infectadas que consiguen controlar bien la infección con TAR y recuperar el sistema inmunitario tienen el mismo índice de mortalidad que la población general.

Para los autores del trabajo, publicado en la revista AIDS, un buen control de la infección por VIH implica que el paciente responde bien al tratamiento antirretroviral y que tiene un nivel muy bajo del virus en sangre y un funcionamiento normal del sistema inmunitario.

“Alrededor del 60% de los pacientes del Hospital Germans Trias i Pujol, en Badalona, han conseguido recuperar o mantener el sistema inmunitario con el tratamiento y, por tanto, tienen el mismo índice de mortalidad que la población general”, explica Roger Paredes, que forma parte de la Unidad de VIH en el centro.

“Es probable que gran parte del exceso de mortalidad asociada al VIH se pueda prevenir con un diagnóstico precoz y el inicio de la TAR, junto con un buen seguimiento del paciente que permita una mejor adherencia al tratamiento”, concluye Bonaventura Clotet, director de IrsiCaixa.

Sin embargo, Clotet puntualiza que este enfoque no es suficiente y recuerda que “siempre hay un grupo reducido de pacientes, entre un 10 % y un 15 %, que, pese a los esfuerzos, no conseguirán una buena recuperación de su sistema inmunitario”.

Un proyecto internacional

Para comparar el índice de mortalidad entre los adultos infectados y la población genera, los investigadores realizaron un análisis con 3.300 pacientes que seguían un tratamiento en el marco de dos ensayos clínicos internacionales, llamados SMART y ESPRIT.

El estudio incluyó pacientes que seguían TAR, de edades comprendidas entre los 20 y los 70 años (20% mujeres y 80% hombres), que no eran usuarios de drogas inyectables, con un nivel indetectable de virus en sangre y un número de unos glóbulos blancos llamados CD4, la principal diana del VIH, superior a los 350 en cada mm3 de sangre –el nivel normal de estas células en una persona sana es de entre 500 y 1.000 CD4+ células/mm3–.

En Europa, más del 50 % de los nuevos diagnósticos están por debajo de los 350 CD4+ y en África, cerca del 70 %. No obstante, en la mayoría de los casos estos niveles pueden aumentar si se garantiza un rápido acceso al tratamiento en una etapa temprana de la infección.

Durante el periodo de seguimiento del estudio, que ha durado unos tres años, se registraron 62 muertes, pero solo un 3 % de estas estaban relacionadas con el sida. El resto, un 97 %, se produjo principalmente por dos motivos: enfermedades cardiovasculares y muerte súbita. “El índice de mortalidad fue mayor que el de la población general únicamente en los pacientes con un nivel de CD4+ por debajo de los 500 por mm3”, afirma Paredes.

“No hay ninguna evidencia de que los pacientes infectados por VIH que siguen terapia antirretroviral, con un nivel indetectable reciente de cantidad de virus en sangre y que ha mantenido o recuperado el número de células CD4+ hasta los 500 por mm3, no tienen un mayor riesgo de mortalidad que la población general”, concluyen los autores, que advierten que por debajo de este nivel, el riesgo todavía es superior al de la población general.

Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).

Descubierta la puerta de entrada del virus del sida al sistema inmunitario

Expertos del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa han descifrado cómo el VIH invade las células del sistema inmunitario responsables de la propagación del virus dentro del organismo, un enigma que la comunidad científica hacía años que intentaba resolver. Los resultados se publican esta semana en la revista PLoS Biology.

Reconstrucción tridimensional de una célula dendrítica madura (en gris) donde el VIH (en rojo) se almacena con el nuevo receptor identificado, Siglec-1 (en verde). Imagen: IrsiCaixa

Una de las causas por las cuales todavía no se dispone de una cura para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es que este infecta las células del sistema inmunitario encargadas de activar la respuesta que tendría que frenar la infección.

Ahora científicos del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa han identificado la puerta de entrada del VIH a las células dendríticas, en las que el virus también penetra y la mayoría se acumula intacto en su interior.

El estudio, liderado por Javier Martínez-Picado y Nuria Izquierdo-Useros, se publica esta semana en la revista PLoS Biology y desvela un enigma que la comunidad científica intentaba descifrar desde hacía años. Los nuevos resultados demuestran cuál es la molécula de las células dendríticas que captura el VIH para iniciar la rápida propagación por el organismo.

“Teníamos la llave y ahora hemos encontrado la cerradura. El enigma está resuelto. Ya estamos trabajando en el desarrollo de un fármaco que bloquee este proceso y que permita mejorar la eficacia de los tratamientos actuales contra el sida”, explica Martínez-Picado.

Además, según apunta Izquierdo-Useros, “hemos podido observar que la proteína que actúa como cerradura para la entrada del VIH también podría facilitar la entrada de otros virus. Por lo tanto, el hallazgo también podría llevar al desarrollo de tratamientos para distintas infecciones que utilizan esta vía de propagación”.

Una potencial diana terapéutica

Para identificar la molécula de la membrana de las células dendríticas que captura el VIH, los investigadores se centraron en estudiar una familia de proteínas presentes en la superficie de las células dendríticas llamadas Siglecs.

Los científicos hicieron pruebas in vitro mezclando virus con células dendríticas que presentaban diferentes cantidades de Siglec-1. Con el experimento pudieron concluir que cuando aumentaba la cantidad de Siglec-1 en la superficie de las células dendríticas, estas incrementaban la captación del VIH y se desencadenaba un incremento del número de linfocitos T CD4 (la principal diana del virus) infectados.

También probaron a inhibir la proteína, acoplándola a anticuerpos y bloqueando la expresión del gen correspondiente, y comprobaron que entonces las células dendríticas perdían su capacidad de capturar los VIH y de transmitirlos a los linfocitos T CD4.

Por ello, los autores sugieren que la Siglec-1 es responsable de la entrada del virus a las células dendríticas y que permite la transmisión a los linfocitos T CD4, con lo que representa una potencial diana terapéutica.

Cómo ataca el virus

El VIH ataca principalmente a los linfocitos T CD4, unos glóbulos blancos que reciben este nombre porque tienen la proteína CD4 en su membrana. Los más de 20 fármacos disponibles hoy en el mercado actúan bloqueando el ciclo que sigue el virus para infectar estos linfocitos, pero no curan porque no consiguen eliminar del todo el VIH del organismo.

Para los expertos, uno de los motivos es que la medicación disponible no actúa sobre las células dendríticas. Como estas células son las encargadas de activar la respuesta inmunitaria, cuando lo hacen la activan, pero a la vez infectan los linfocitos T CD4 y la propagación de la infección se da de manera muy eficaz.

Propagación del VIH mediante las células dendríticas

En condiciones normales, cuando un patógeno entra en nuestro organismo, las células dendríticas ejercen un papel clave en la activación de la respuesta inmunitaria. Su función consiste en patrullar por el organismo, capturar los agentes infecciosos que nos invaden, degradarlos y obtener algunas de sus moléculas.

A continuación, se desplazan a los nódulos linfáticos, que es donde presentan las moléculas del patógeno a los linfocitos T, unas células encargadas de destruir de manera específica los microbios y las células que ya se han infectado.

El problema del VIH es que se aprovecha de las células dendríticas para refugiarse dentro, en compartimentos, sin llegar a degradarse del todo. Esto le permite llegar entero a sus dianas principales, los linfocitos T CD4, actuando como auténticos caballos de Troya porque concentran el virus en la zona de contacto con este tipo de glóbulo blanco y favorecen la infección, en vez de iniciar una respuesta inmunitaria adecuada contra el VIH.

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Referencia bibliográfica:

Izquierdo-Useros N, Lorizate M, Puertas MC, Rodriguez-Plata MT, Zangger N, et al. “Siglec-1 Is a Novel Dendritic Cell Receptor That Mediates HIV-1 Trans-Infection Through Recognition of Viral Membrane Gangliosides”. PLoS Biol 10(12): e1001448. doi:10.1371/journal.pbio.1001448

Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).