Investigadores españoles diseñan moléculas sintéticas capaces de bloquear la replicación del VIH

Un equipo multidisciplinar de científicos de la Universidad Católica de Valencia, el Centro de Investigación Príncipe Felipe, la Universitad de València y el Instituto de SaludCarlos III ha conseguido por primera vez en el mundo crear moléculas sintéticas que bloquean la replicación del virus del SIDA e impiden la infección de las células.

La molécula de terfenilo (en azul) se une al mismo receptor que la proteína Rev (en rojo)./ ISCIII

Un equipo multidisciplinar de científicos procedentes de universidades y centros de investigación españoles ha conseguido por vez primera en el mundo diseñar moléculas sintéticas capaces de unirse al material genético del virus del SIDA y bloquear su replicación. El trabajo ha sido publicado recientemente por Angewandte Chemie International Edition, una de las revistas científicas más prestigiosas del mundo en el área de la química.

El estudio, liderado por José Gallego, investigador de la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir, ha sido posible gracias a la colaboración de investigadores del Instituto de Salud Carlos III, la Universidad Católica de Valencia, el Centro de Investigación Príncipe Felipe y la Universidad de Valencia.

Las nuevas moléculas sintéticas diseñadas inhiben la salida del material genético del virus desde el núcleo de la célula infectada al citoplasma, por lo que se bloquea la replicación del virus y se impide la infección de otras células.

El material genético del virus del SIDA, o VIH1, está formado por ácido ribonucleico(ARN), y codifica varias proteínas que le permiten penetrar en las células humanas y multiplicarse dentro de las mismas. Los nuevos inhibidores del virus, denominados terfenilos, desarrollados por este grupo de científicos, fueron diseñados mediante ordenador para reproducir las interacciones de una de las proteínas codificadas por el virus, la proteína viral Rev.

De esta forma, los terfenilos se unen al receptor de Rev en el ARN viral impidiendo la interacción entre la proteína y su receptor de ARN. Esta interacción es necesaria para que el material genético del virus salga del núcleo de la célula infectada y, por tanto, resulta esencial para la supervivencia del VIH-1. El hecho de que los terfenilos bloqueen la salida del núcleo de la célula del material genético del virus evita la infección de otras células.

Este descubrimiento es el resultado de una estrecha colaboración entre tres grupos de investigación a lo largo de varios años. Así, los científicos de la Universidad Católica de Valencia se encargaron del diseño computacional y comprobaron experimentalmente que los terfenilos eran capaces de unirse al receptor de Rev en el ARN viral y de inhibir la interacción entre este ARN y la proteína.

Por su parte, las moléculas fueron sintetizadas en el laboratorio de química orgánica del profesor Santos Fustero en el Centro de Investigación Príncipe Felipe y la Universidad de Valencia. Asimismo, mediante experimentos con células infectadas por el virus, el grupo de José Alcamí en el Instituto de Salud Carlos III demostró que los inhibidores bloquean la replicación del VIH-1 e inhiben la función de la proteína Rev, confirmando así la validez de los modelos generados mediante ordenador.

Relevancia del trabajo      

Tradicionalmente, las empresas farmacéuticas se han centrado en el desarrollo de fármacos que actúan sobre dianas proteicas, ya que el abordaje de receptores constituidos por ARN es considerablemente complejo.

Aunque varios antibióticos de origen natural actúan a nivel de ARN ribosómico bacteriano, hasta ahora no había sido posible diseñar mediante ordenador una nueva entidad química de origen sintético que fuera capaz de unirse a una diana formada por ARN y ejercer un efecto farmacológico relevante. Las estructuras terfenílicas identificadas en este estudio podrían abrir nuevas vías para abordar otras dianas terapéuticas constituidas por ácidos nucleicos.

Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).

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La mortalidad de las personas con VIH se iguala a la de la población general

Los pacientes con un buen control de la infección por VIH tienen el mismo riesgo de mortalidad que la población general. Así lo asegura una investigación, publicada en la revista AIDS, que destaca la importancia de un diagnóstico rápido de la enfermedad y un inicio temprano del tratamiento antirretroviral.

Micrografía electrónica de barrido de VIH-1 / Wikipedia

Desde que en 1981 se detectaron los primeros casos de infección por el virus causante del sida, el VIH, los tratamientos han evolucionado y mejorado: se han simplificado, son menos tóxicos y su efectividad es mayor.

Tras décadas de investigación, y aunque aún no se ha conseguido curar la infección por VIH, la terapia antirretroviral (TAR) ha demostrado tener éxito. Además, los diferentes medicamentos disponibles hoy han contribuido a aumentar tanto la esperanza como la calidad de vida de las personas infectadas por este virus.

Los medicamentos disponibles hoy han contribuido a aumentar la esperanza y la calidad de vida de las personas infectadas por el VIH

Por ello, según los resultados del estudio más completo que se ha hecho hasta el momento, liderado por el Instituto de investigación del sida IrsiCaixa, las personas infectadas que consiguen controlar bien la infección con TAR y recuperar el sistema inmunitario tienen el mismo índice de mortalidad que la población general.

Para los autores del trabajo, publicado en la revista AIDS, un buen control de la infección por VIH implica que el paciente responde bien al tratamiento antirretroviral y que tiene un nivel muy bajo del virus en sangre y un funcionamiento normal del sistema inmunitario.

“Alrededor del 60% de los pacientes del Hospital Germans Trias i Pujol, en Badalona, han conseguido recuperar o mantener el sistema inmunitario con el tratamiento y, por tanto, tienen el mismo índice de mortalidad que la población general”, explica Roger Paredes, que forma parte de la Unidad de VIH en el centro.

“Es probable que gran parte del exceso de mortalidad asociada al VIH se pueda prevenir con un diagnóstico precoz y el inicio de la TAR, junto con un buen seguimiento del paciente que permita una mejor adherencia al tratamiento”, concluye Bonaventura Clotet, director de IrsiCaixa.

Sin embargo, Clotet puntualiza que este enfoque no es suficiente y recuerda que “siempre hay un grupo reducido de pacientes, entre un 10 % y un 15 %, que, pese a los esfuerzos, no conseguirán una buena recuperación de su sistema inmunitario”.

Un proyecto internacional

Para comparar el índice de mortalidad entre los adultos infectados y la población genera, los investigadores realizaron un análisis con 3.300 pacientes que seguían un tratamiento en el marco de dos ensayos clínicos internacionales, llamados SMART y ESPRIT.

El estudio incluyó pacientes que seguían TAR, de edades comprendidas entre los 20 y los 70 años (20% mujeres y 80% hombres), que no eran usuarios de drogas inyectables, con un nivel indetectable de virus en sangre y un número de unos glóbulos blancos llamados CD4, la principal diana del VIH, superior a los 350 en cada mm3 de sangre –el nivel normal de estas células en una persona sana es de entre 500 y 1.000 CD4+ células/mm3–.

En Europa, más del 50 % de los nuevos diagnósticos están por debajo de los 350 CD4+ y en África, cerca del 70 %. No obstante, en la mayoría de los casos estos niveles pueden aumentar si se garantiza un rápido acceso al tratamiento en una etapa temprana de la infección.

Durante el periodo de seguimiento del estudio, que ha durado unos tres años, se registraron 62 muertes, pero solo un 3 % de estas estaban relacionadas con el sida. El resto, un 97 %, se produjo principalmente por dos motivos: enfermedades cardiovasculares y muerte súbita. “El índice de mortalidad fue mayor que el de la población general únicamente en los pacientes con un nivel de CD4+ por debajo de los 500 por mm3”, afirma Paredes.

“No hay ninguna evidencia de que los pacientes infectados por VIH que siguen terapia antirretroviral, con un nivel indetectable reciente de cantidad de virus en sangre y que ha mantenido o recuperado el número de células CD4+ hasta los 500 por mm3, no tienen un mayor riesgo de mortalidad que la población general”, concluyen los autores, que advierten que por debajo de este nivel, el riesgo todavía es superior al de la población general.

Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).

Desarrollan una vacuna terapéutica que controla el VIH durante un año

Investigadores del Institut D’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer y del Hospital Clínic de Barcelona han desarrollado y probado una vacuna terapéutica que controla durante un año el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El estudio demuestra, por primera vez, que la inmunización puede cambiar el equilibrio entre el virus y el huésped, lo que abre el camino a estudios adicionales para alcanzar una cura funcional, según los científicos.

Virus de la inmunodeficiencia humana cultivado con linfocitos humanos. Imagen: Microbe World.

Un equipo del Institut D’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Hospital Clínic de Barcelona han creado y probado una vacuna terapéutica contra el SIDA “con la mejor respuesta virológica hasta la fecha”. Los científicos explican que esta nueva vacuna abre el camino a estudios adicionales para alcanzar una cura funcional.

Según señalan ambas instituciones en un comunicado, la terapia antirretroviral combinada (TARc) es un éxito de la medicina moderna que mejora enormemente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes infectados por el VIH-1. Sin embargo, el mayor inconveniente de este tratamiento es que debe mantenerse indefinidamente, causando molestias a los pacientes debido a los posibles efectos tóxicos a largo plazo, además de su elevado coste económico.

Los investigadores del grupo de enfermedades infecciosas y SIDA del Hospital Clínic / IDIBAPS en la Universidad de Barcelona, dirigidos por Josep Maria Gatell, han  publicado esta semana en Science Translational Medicine los resultados de seguridad, tolerabilidad, inmunogenicidad y respuesta virológica obtenidos con una nueva vacuna terapéutica desarrollada por este equipo.

Para llevar a cabo el proyecto, estos investigadores pulsaron células dendríticas (CDs) de los pacientes con VIH autólogo (del propio paciente) inactivado por calor. Al usar estas células como vacuna obtuvieron la mejor respuesta virológica alcanzada por ninguna vacuna  probada hasta la fecha.

Los investigadores explican que las CDs son las células ‘profesionales’ que presentan los antígenos. Esto significa que cuando un microorganismo invade el cuerpo, estas células lo fagocitan (se lo comen) y lo dividen en pequeños fragmentos. Algunos de estos fragmentos son presentados en  la membrana de las CDs.

Durante este proceso las CDs maduran y migran hacia los ganglios linfáticos. Allí, se adhieren a los linfocitos CD4+ (un tipo especial de glóbulos blancos) y presentan las piezas del microorganismo fagocitado.

Las células CD4, al darse cuenta de que el cuerpo ha sido invadido por un agente externo, inician una respuesta inmune específica contra el intruso. El problema, en el caso particular de la infección por VIH, es que las CDs también pueden llevar virus infeccioso unido a su membrana externa. En consecuencia, las células CD4+ pueden infectarse y morir en lugar de desarrollar una respuesta inmune, añaden.

Esa es la razón por la que el nuevo candidato a vacuna utiliza CDs pulsadas con VIH autólogo inactivado por calor, de modo que pueden transmitir el mensaje adecuadamente sin causar una infección lítica en las células CD4+.

Análisis en 36 pacientes

Para el estudio, 36 pacientes en TARc con CD4+ > 450 células/mm3 fueron asignados aleatoriamente para recibir tres inmunizaciones con CDs pulsadas o con CDs sin pulsar. La vacunación fue factible, segura y bien tolerada y cambió el equilibrio entre el virus y el huésped en favor de este último.

Al cabo de 12 semanas después de interrumpir el TARc, se observó una reducción de más del 90% de la carga viral estimada en 12 de 22 (55%) frente a 1 de 11 (9%) pacientes en el grupo CD-VIH-1 (vacunados) y el grupo control, respectivamente.

Pasadas 24 semanas la proporción era 7 de 20 (35%) entre los vacunados frente a 0 de 10 (0%) en el grupo control. La mayoría de los receptores de la vacuna habían sido capaces de controlar temporalmente la replicación viral con una reducción máxima de la carga viral por encima del 90% respecto a la carga inicial.

Esta situación es similar a la respuesta obtenida con  una monoterapia con medicamentos antirretrovirales. Se trata de la demostración más sólida en la literatura científica de que una vacuna terapéutica es factible, señalan las instituciones.

Esta disminución significativa de la carga viral en plasma observada en los pacientes inmunizados se asoció con un aumento notable de la respuesta de las células T contra el VIH-1. Esto significa que la vacuna estimula efectivamente el sistema inmunológico.

La investigación abre el camino para estudios adicionales con el objetivo final de alcanzar una curación funcional (el control  de la replicación del VIH durante periodos largos de tiempo o durante toda la vida sin tratamiento antirretroviral).

Un paciente con una curación funcional sería portador del virus a niveles indetectables, de modo que las medidas de prevención serían todavía necesarias a pesar de que el riesgo de transmisión quedaría minimizado, explican.

A pesar de que no se ha logrado una curación  funcional, los resultados publicados hoy abren la posibilidad de conseguir una vacuna terapéutica óptima o una combinación de estrategias que incluyan una vacuna terapéutica, y pueden contribuir a lograr este objetivo., concluye el comunicado.

Referencia blbliográfica

Felipe García et al.“A Dendritic Cell–Based Vaccine Elicits T Cell Responses Associated with Control of HIV-1 Replication”. Science Translational Medicine. Vol. 5. 2 de enero de 2013.

Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).

Descubierta la puerta de entrada del virus del sida al sistema inmunitario

Expertos del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa han descifrado cómo el VIH invade las células del sistema inmunitario responsables de la propagación del virus dentro del organismo, un enigma que la comunidad científica hacía años que intentaba resolver. Los resultados se publican esta semana en la revista PLoS Biology.

Reconstrucción tridimensional de una célula dendrítica madura (en gris) donde el VIH (en rojo) se almacena con el nuevo receptor identificado, Siglec-1 (en verde). Imagen: IrsiCaixa

Una de las causas por las cuales todavía no se dispone de una cura para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es que este infecta las células del sistema inmunitario encargadas de activar la respuesta que tendría que frenar la infección.

Ahora científicos del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa han identificado la puerta de entrada del VIH a las células dendríticas, en las que el virus también penetra y la mayoría se acumula intacto en su interior.

El estudio, liderado por Javier Martínez-Picado y Nuria Izquierdo-Useros, se publica esta semana en la revista PLoS Biology y desvela un enigma que la comunidad científica intentaba descifrar desde hacía años. Los nuevos resultados demuestran cuál es la molécula de las células dendríticas que captura el VIH para iniciar la rápida propagación por el organismo.

“Teníamos la llave y ahora hemos encontrado la cerradura. El enigma está resuelto. Ya estamos trabajando en el desarrollo de un fármaco que bloquee este proceso y que permita mejorar la eficacia de los tratamientos actuales contra el sida”, explica Martínez-Picado.

Además, según apunta Izquierdo-Useros, “hemos podido observar que la proteína que actúa como cerradura para la entrada del VIH también podría facilitar la entrada de otros virus. Por lo tanto, el hallazgo también podría llevar al desarrollo de tratamientos para distintas infecciones que utilizan esta vía de propagación”.

Una potencial diana terapéutica

Para identificar la molécula de la membrana de las células dendríticas que captura el VIH, los investigadores se centraron en estudiar una familia de proteínas presentes en la superficie de las células dendríticas llamadas Siglecs.

Los científicos hicieron pruebas in vitro mezclando virus con células dendríticas que presentaban diferentes cantidades de Siglec-1. Con el experimento pudieron concluir que cuando aumentaba la cantidad de Siglec-1 en la superficie de las células dendríticas, estas incrementaban la captación del VIH y se desencadenaba un incremento del número de linfocitos T CD4 (la principal diana del virus) infectados.

También probaron a inhibir la proteína, acoplándola a anticuerpos y bloqueando la expresión del gen correspondiente, y comprobaron que entonces las células dendríticas perdían su capacidad de capturar los VIH y de transmitirlos a los linfocitos T CD4.

Por ello, los autores sugieren que la Siglec-1 es responsable de la entrada del virus a las células dendríticas y que permite la transmisión a los linfocitos T CD4, con lo que representa una potencial diana terapéutica.

Cómo ataca el virus

El VIH ataca principalmente a los linfocitos T CD4, unos glóbulos blancos que reciben este nombre porque tienen la proteína CD4 en su membrana. Los más de 20 fármacos disponibles hoy en el mercado actúan bloqueando el ciclo que sigue el virus para infectar estos linfocitos, pero no curan porque no consiguen eliminar del todo el VIH del organismo.

Para los expertos, uno de los motivos es que la medicación disponible no actúa sobre las células dendríticas. Como estas células son las encargadas de activar la respuesta inmunitaria, cuando lo hacen la activan, pero a la vez infectan los linfocitos T CD4 y la propagación de la infección se da de manera muy eficaz.

Propagación del VIH mediante las células dendríticas

En condiciones normales, cuando un patógeno entra en nuestro organismo, las células dendríticas ejercen un papel clave en la activación de la respuesta inmunitaria. Su función consiste en patrullar por el organismo, capturar los agentes infecciosos que nos invaden, degradarlos y obtener algunas de sus moléculas.

A continuación, se desplazan a los nódulos linfáticos, que es donde presentan las moléculas del patógeno a los linfocitos T, unas células encargadas de destruir de manera específica los microbios y las células que ya se han infectado.

El problema del VIH es que se aprovecha de las células dendríticas para refugiarse dentro, en compartimentos, sin llegar a degradarse del todo. Esto le permite llegar entero a sus dianas principales, los linfocitos T CD4, actuando como auténticos caballos de Troya porque concentran el virus en la zona de contacto con este tipo de glóbulo blanco y favorecen la infección, en vez de iniciar una respuesta inmunitaria adecuada contra el VIH.

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Referencia bibliográfica:

Izquierdo-Useros N, Lorizate M, Puertas MC, Rodriguez-Plata MT, Zangger N, et al. “Siglec-1 Is a Novel Dendritic Cell Receptor That Mediates HIV-1 Trans-Infection Through Recognition of Viral Membrane Gangliosides”. PLoS Biol 10(12): e1001448. doi:10.1371/journal.pbio.1001448

Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).

Descubren una molécula responsable de la propagación del virus del sida

Científicos españoles han encontrado un componente de la superficie del VIH responsable de la propagación del virus en el organismo. El hallazgo abre las puertas a una nueva familia de fármacos contra el sida, ya que evita las resistencias a la terapia que conllevan los tratamientos actuales.

Científicos españoles han identificado la molécula responsable de la entrada del virus del VIH. Imagen: IrsiCaixa.

El sueño de ganar la batalla contra el sida está cada vez más cerca. Investigadores españoles han descubierto una molécula responsable de la entrada del virus del VIH a las células dendríticas, pertenecientes al sistema inmunitario, que contribuyen a la propagación del virus en el organismo.

El equipo del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, impulsado conjuntamente por al Obra Social La Caixa y el departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña, publican en PLoS Biology su hallazgo, que abre las puertas a una nueva familia de fármacos contra el sida, capaz de bloquear esta molécula y evitar así las resistencias a la terapia que conllevan los tratamientos actuales.

Estudios anteriores apuntaban a otra molécula de la superficie del VIH como la responsable de la unión del virus a las células dendríticas. Sin embargo, el trabajo matiza este hallazgo y demuestra que la aportación de dicha molécula al proceso de dispersión llevado a cabo por las células dendríticas es sólo minoritaria, ya que a pesar de bloquear e incluso de eliminar esta molécula de la superficie del virus, este consigue penetrar en las células dendríticas.

Los resultados revelan unas moléculas en la superficie del VIH, constituidas esencialmente por un ácido siálico unido a un azúcar, o glúcido, que a su vez está anclado a un lípido, y que reciben el nombre de gangliósidos. Este tipo de moléculas se hallan en alta concentración en las membranas de las células nerviosas y, en menor cantidad, en las membranas del resto de células. El VIH capta selectivamente estas moléculas de las membranas de las células durante su proceso de replicación dentro de una célula infectada.

Los científicos han alterado la composición de gangliósidos en la superficie de virus artificiales y liposomas (vesículas esféricas formadas por los componentes de las membranas celulares). Al poner en contacto estas partículas con las células dendríticas, demostraron que únicamente podían entrar en las células aquellas vesículas con gangliósidos específicos en su superficie.

Finalmente, los investigadores concluyeron que eliminar los gangliósidos directamente del virus del sida evita que las células dendríticas puedan atrapar el VIH-1, internalizarlo y facilitar la infección de sus dianas naturales, los linfocitos T CD4.

Según Nuria Izquierdo, investigadora de IrsiCaixa, “esto ha permitido demostrar que los gangliósidos son la clave para la entrada del VIH en este tipo de células y que su mecanismo de entrada no depende de las proteínas del virus, sino principalmente de la presencia de estas moléculas”.

Un ‘caballo de Troya’ para el sida 

Si un patógeno entra en el organismo, las células dendríticas desempeñan un papel clave en la activación de la respuesta inmunitaria. Su función consiste en patrullar por el organismo, capturar los agentes infecciosos que lo invaden, aislar sus moléculas y presentárselas a los linfocitos T, unas células encargadas de destruir de forma específica los microbios y las células ya infectadas.

Sin embargo, el VIH se aprovecha de las células dendríticas para refugiarse en su interior sin llegar a infectarlas y poder así alcanzar a sus principales dianas, los linfocitos T CD4.

De esta forma, las células dendríticas actúan como verdaderos “caballos de Troya”, ya que concentran el virus en la zona de contacto con los linfocitos T CD4, favoreciendo su infección en lugar de iniciar una respuesta inmunitaria adecuada contra el VIH.

Este descubrimiento da nuevas pistas sobre cómo el VIH entra en las células dendríticas, escapa de la ruta habitual de degradación de patógenos y crea un escenario ideal para la infección de nuevas células y la progresión de la enfermedad.

Referencia bibliográfica: 

Izquierdo-Useros, N.; Lorizate, M.; Contreras, F.X.; Rodríguez-Plata, M.T.; Glass, B.; Erkizia, I.; Prado, J.G.; Casas, J.; Fabriás, G.; Kräusslick, H-G.; Martinez-Picado, J. “Sialyllactose in viral membrane gangliosides is a novel molecular recognition pattern for mature dendritic cell capture of HIV-1”. PLoS Biology 10 (4): 1-15, abril de 2012. DOI: 10.1371/journal.pbio.10013
Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).

Science nombra el tratamiento de prevención contra el VIH como el descubrimiento del año

El ensayo clínico que revitalizó la investigación sobre VIH encabeza la lista de avances de la revista en 2011. Junto a este hallazgo, la revista ha destacado también la misión de la nave espacial Hayabusa, el descubrimiento en Sudáfrica del Australopithecus sediba o la detección de extraños sistemas solares realizada por el observatorio Kepler de la NASA.

Virus del VIH. Imagen: A JC

La revista Science ha elegido al revelador estudio de VIH (conocido como HPTN 052) como el descubrimiento científico más importante en 2011. Este ensayo clínico demostró que es un 96% menos probable que la gente contagiada con VIH transmita el virus a sus parejas si toman fármacos antirretrovirales (ARVs por sus siglas en inglés).

Los hallazgos ponen fin a un debate de hace mucho tiempo sobre si los ARVs podrían proveer un beneficio doble, al tratar al virus en pacientes individuales al tiempo que simultáneamente se reducían las tasas de transmisión. Ahora queda claro que los ARVs pueden proporcionar tanto un tratamiento como una prevención cuando se trata de VIH, concuerdan los investigadores.

Además de reconocer a HPTN 052 como el Descubrimiento del Año 2011, Science y la AAAS -sociedad científica sin ánimo de lucro que publica la revista- han identificado otros nueve logros científicos innovadores en el año pasado y los han recopilado en la lista de los diez avances más importantes, que aparecerá en el ejemplar del 23 de diciembre.

Myron Cohen de la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, N.C. y un equipo internacional de científicos comenzaron el estudio HPTN 052, en 2007 cuando estudiaron a 1,763 parejas heterosexuales de nueve países distintos: Brasil, India, Tailandia, Estados Unidos, Botswana, Kenia, Malawi, Sudáfrica y Zimbabwe. Cada una de las parejas participantes incluía a un compañero, contagiado con VIH.

Los investigadores administraron ARVs a la mitad de esos individuos afectados con VIH inmediatamente y esperaron a que la otra mitad de los participantes infectados desarrollara recuentos de CD4 por debajo de 250 –indicador de daño inmunológico severo, Un recuento de CD4 debajo de 200 indica SIDA— antes de ofrecerles el tratamiento.

Luego, a principios de este año, cuatro años antes del fin programado del estudio, un consejo independiente de monitoreo decidió que todos los participantes infectados del estudio deberían recibir los ARVs de inmediato. Los miembros del consejo habían visto los efectos dramáticos del tratamiento temprano con ARV en las tasas de transmisión de VIH, y recomendaron que los descubrimientos del ensayo fueran hechos públicos tan pronto como fuera posible. Consecuentemente, los resultados de HPTN 052 aparecieron en el ejemplar del 11 de agosto del New England Journal of Medicine.

“Esto no significa que solo con tratar a la gente pondremos fin a la epidemia”, dijo el corresponsal de noticias de Science Jon Cohen, quien escribió sobre el ensayo. “Pero, en combinación con otras tres importantes prevenciones biomédicas que han demostrado su valor en grandes estudios clínicos desde 2005, varios investigadores ahora creen que es posible doblegar a la epidemia en escenarios específicos con el paquete correcto de intervenciones”.

Ya se sabía que el tratamiento con ARVs reduce la carga viral, o la cantidad verdadera de VIH, en un individuo contagiado. Varios investigadores de VIH/SIDA habían así razonado que los individuos tratados deberían también ser menos infecciosos. Pero, antes de HPTN 052, los escépticos habían sostenido que dicha teoría no había sido probada, y que la carga viral podría no reflejar niveles del virus en las secreciones genitales.

“La mayoría esperaba que reducir la cantidad del virus en una persona de alguna manera reduciría la infecciosidad”, explicó Cohen. “Lo que resultó sorprendente fue la magnitud de protección y el impacto que los resultados tuvieron entre investigadores, defensores y formadores de política de VIH/SIDA”.

Estos hallazgos han añadido importancia a un movimiento, ya en marcha, que promueve el tratamiento actual de VIH para reducir cargas virales en comunidades y podría posiblemente eliminar epidemias VIH/SIDA en algunos países. Pero avanzar no será fácil, dicen los investigadores. “Hay enormes obstáculos cuando se trata de aplicar la evidencia de este ensayo clínico a la población”, dijo Jon Cohen. “Alrededor de 52 por ciento de la gente que necesita ARVs inmediatamente no tiene acceso – y eso representa 7.6 millones de personas. Lo que es más, hay varios tipos de obstáculos que dificultan los intentos para ampliar esto que tienen que ver más con infraestructura que el precio de compra de los fármacos”.

Sin embargo, algunos investigadores consideran a HPTN 052 un cambio innovador por su eficacia de casi el cien por cien en la reducción de tasas de transmisión de VIH. Por todas estas razones, Science considera este estudio sobre el HPTN 052 como el Descubrimiento del Año en 2011.

La lista de los otros nueve avances innovadores de 2011 según Science es la siguiente:

La Misión de Hayabusa: Tras dificultades técnicas casi desastrosas y una recuperación asombrosamente exitosa, la nave especial Hayabusa de Japón regresó a la Tierra con polvo de la superficie de un asteroide grande tipo S. Este polvo de asteroide representó la primera muestra directa de un cuerpo planetario en 35 años, y el análisis de los granos confirmaron que los meteoritos más comunes hallados en la Tierra, conocidos como cóndrulos ordinarios, nacen de estos asteroides tipo S mucho más grandes.

Desenmarañando los Orígenes Humanos: Al estudiar el código genético de seres humanos tanto antiguos como modernos, los investigadores descubrieron que varios humanos acarrean variantes de ADN heredados de humanos arcaicos, tales como los misteriosos homínidos de Denisova en Asia y ancestros aún no identificados en África. Un estudio este año reveló cómo los humanos arcaicos probablemente moldearon nuestros modernos sistemas inmunológicos, y un análisis de fósiles de Australopithecus sediba en Sudáfrica mostraron que el homínido antiguo poseyó características tanto primitivas como tipo Homo.

Capturando una Proteína Fotosintética: Con vívido detalle, investigadores en Japón han mapeado la estructura del Fotosistema II o PSII (por sus siglas en inglés), la proteína que utilizan las plantas para dividir el agua en átomos de hidrógeno y oxígeno. La imagen diáfana muestra el núcleo catalítico de la proteína y revela la orientación específica de los átomos dentro de él. Ahora, los científicos tienen acceso a esta estructura catalítica que es esencial para la vida en la Tierra – uno que también podría portar la llave a una poderosa fuente de energía limpia.

Gas Prístino en Espacio: Astrónomos utilizando el telescopio Keck en Hawaii para sondear el lejano universo terminaron descubriendo dos nubes de gas hidrógeno que parecen haber mantenido su química original dos mil millones de años después de la gran explosión (big bang). Otros investigadores identificaron una estrella desprovista casi completamente de metales, justo como las estrellas más primitivas del universo deben haber estado, pero que se formó mucho más tarde. Los descubrimientos muestran que las bolsas de materia persistieron ilesas entre eones de violencia cósmica.

Conociendo al Microbioma: Investigación en los incontables microbios que habitan en el intestino humano demostró que todos tienen una bacteria dominante que encabeza a la banda en el tracto digestivo: Bacteroides, Prevotella o Ruminococcus. Estudios de seguimiento revelaron que una de estas bacterias prosperan en una dieta de alta proteína mientras que otras prefieren alimento vegetariano. Estos hallazgos y más **ayudan a clarificar la interacción entre dieta y microbios en nutrición y enfermedad.

Una Promisoria Vacuna contra la Malaria: Resultados tempranos del ensayo clínico de una vacuna contra malaria conocida como RTS,S, proveyó una inyección en el brazo para la investigación sobre una vacuna contra la malaria. El ensayo clínico en curso, el cual ha enlistado a más de 15,000 niños de siete países africanos, aseguró a los investigadores de malaria, quienes están acostumbrados a amarga decepción, que el descubrir una vacuna contra la malaria aún es posible.

Sistemas Solares Extraños: Este año, los astrónomos tuvieron sus primeros buenos vistazos de varios sistemas planetarios distantes y descubrieron que las cosas son bastante raras por allá. Primero, el observatorio Kepler de la NASA ayudó a identificar un sistema estelar con planetas orbitando en maneras que los modelos de hoy no pueden explicar. Luego, los investigadores descubrieron un gigante de gas atrapado en una rara órbita “retrógrada”, un planeta circulando un sistema estelar binario y 10 planetas que parecen estar flotando libremente en el espacio – todo totalmente distinto a lo que se encuentra en nuestro propio sistema solar.

Zeolitas de Diseño: Zeolitas son minerales porosos que son utilizados como catalizadores y coladeras moleculares para convertir aceite en gasolina, purificar el agua, filtrar aire y producir detergentes de lavandería (para nombrar algunos usos). Este año, los químicos de verdad mostraron su creatividad al diseñar una gama de nuevas zeolitas que son más baratas, delgadas, y mejor equipadas para procesar moléculas orgánicas más grandes.

Despejando Células Senescentes: Experimentos revelaron que el despejar las células senescentes, o aquellas que han dejado de dividirse, de los cuerpos de ratones pueden retrasar el comienzo de síntomas relacionados con la edad, como cataratas y debilidad muscular. Los ratones cuyos cuerpos fueron limpiados de estas células holgazanas no vivieron más tiempo que sus compañeros de jaula no tratados – pero ellos parecieron vivir mejor, lo que proveyó a los investigadores con cierta esperanza de que el desterrar a las células senescentes podrían también prolongar nuestros años dorados.

Artículo publicado en Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC).

La vacuna española MVA-B contra el VIH logra una respuesta inmune del 90%

Virus VIH © Crédito: CSIC

Artículo publicado el 28 de septiembre de 2011 en la web del CSIC

Un ensayo clínico en fase I revela la eficacia inmunitaria del candidato español MVA-B a vacuna preventiva contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El 90% de los voluntarios sometidos al compuesto, elaborado y patentado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha desarrollado una respuesta inmune al virus y el 85% de ellos la ha mantenido durante, al menos, un año. Su seguridad y eficacia son descritas en sendos artículos en las revistasVaccineJournal of Virology.

En 2008, la MVA-B demostró una alta eficacia en ratones y macacos, y protección contra el virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV). Este hallazgo ha motivado la ejecución del ensayo clínico en 30 voluntarios sanos, dirigido por el Hospital Clínic de Barcelona y con el Gregorio Marañón de Madrid. Gracias a su alta respuesta inmunológica en humanos, el equipo iniciará con la Red de Investigación del Sida un ensayo clínico en fase I con voluntarios infectados con VIH para comprobar su eficacia como vacuna terapéutica.

El éxito del tratamiento se basa en que el sistema inmunológico puede quedar entrenado para responder frente a partículas del virus y células infectadas de forma duradera. El investigador en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC Mariano Esteban, responsable del desarrollo del compuesto, explica: “MVA-B ha demostrado que es tan potente o mejor que las vacunas actualmente en estudio”.

En lo relativo a la seguridad de MVA-B, “los efectos secundarios que se han producido son los que cabe esperar en cualquier tipo de vacunación, principalmente de tipo local en la zona de inyección”, asegura el responsable del equipo del Hospital Gregorio Marañón, el doctor Juan Carlos López Bernaldo de Quirós. Y añade: “No ha existido ningún efecto adverso que haya comprometido la salud de los voluntarios”.

“Los resultados deben ser tomados con cautela ya que el tratamiento sólo se ha probado en 30 voluntarios y, aunque estimula una respuesta potente en la mayoría de los casos, es pronto para predecir si las defensas inducidas prevendrán la infección”, matiza el doctor responsable del equipo de investigación del Clínic, Felipe García.

El origen del arma

En 1999, el equipo de investigación de Esteban comenzó a trabajar en el desarrollo y preclínica de MVA-B, que recibe su nombre de su composición a partir del virus Vaccinia Modificado de Ankara (MVA). Se trata de un virus atenuado que se usó para erradicar la viruela y que sirve de modelo en la investigación de múltiples vacunas. La B procede del subtipo de VIH contra el que lucha, el más prevalente en Europa.

El desarrollo de la MVA-B se basa en la introducción de cuatro genes del VIH (Gag, Pol, Nef y Env) en la secuencia genética de vaccinia. Un sistema inmunitario sano reacciona frente al MVA, y los genes de VIH insertados en su ADN no son capaces de infectar a seres humanos, lo que garantiza la seguridad del ensayo clínico.

Un total de 24 voluntarios recibió el tratamiento con MVA-B mientras que los otros 6 recibieron un placebo, según un proceso de doble ciego. La vacuna se administró en tres dosis por vía intramuscular en las semanas 0, 4 y 16, desde el inicio, y sus efectos se evaluaron en sangre periférica hasta la semana 48, cuando concluyó el ensayo.

Batallón de combate

La inoculación de la vacuna en un voluntario sano pretende entrenar su sistema inmunológico para detectar y aprender a combatir esos componentes del virus. Según Esteban, “es como si le enseñáramos una foto del VIH para que sea capaz de reconocerlo si se lo encuentra en el futuro”.

Las células principales de este experimento son los linfocitos T y B. Son los soldados encargados de detectar las sustancias extrañas que se introducen en el organismo y enviar la señalización necesaria para destruirlas. “Nuestro organismo está repleto de linfocitos, cada uno programado para luchar contra un patógeno diferente”, comenta Esteban. Por ello, “es necesario someterlos a un entrenamiento cuando se trata de un patógeno al que no pueden vencer de forma natural, como es el VIH”, añade.

Los linfocitos B son los responsables de la respuesta inmunológica humoral, cuya producción de anticuerpos actúa sobre las partículas del VIH antes de que penetren e infecten una célula. Se anclan a su estructura superficial y lo bloquean. Los análisis de sangre en la semana 48 del tratamiento revelan que el 72,7% de los voluntarios tratados mantienen anticuerpos específicos contra el VIH.

Por su parte, los linfocitos T controlan la respuesta inmunológica celular, encargada de detectar y destruir a las células infectadas con VIH. Para comprobar su respuesta defensiva frente a la vacuna, se midió su producción de la proteína inmunitaria interferón gamma. Los análisis realizados en la semana 48 del tratamiento, 32 semanas después de la última inoculación de la vacuna, revelan que dicha producción por parte de los linfocitos T CD4+ y CD8+ del grupo vacunado es del 38,5% y 69,2% respectivamente, frente al 0% del grupo control.

Acción en varios frentes

A parte del interferón gamma, la presencia de un patógeno en el organismo produce otras proteínas inmunitarias (citoquinas y quimiocinas), cada una de las cuales tiende a atacar al enemigo por un frente distinto. Cuando la acción defensiva de los linfocitos T es capaz de generar varias de estas proteínas, dicha acción es conocida como polifuncional. El investigador del CSIC destaca: “La importancia de la polifuncionalidad radica en la capacidad de los patógenos para desarrollar resistencia a los ataques del sistema inmunitario; a mayor polifuncionalidad, menor resistencia”.

El espectro defensivo de acción de los linfocitos T sometidos a la vacuna se midió en función de su producción de otras tres proteínas inmunitarias. Los resultados indican que la vacuna genera hasta 15 tipos de poblaciones diferentes de linfocitos T CD4+ y CD8+. De ellas, el 25% de las CD4+ y el 45% de las CD8+ son capaces de producir dos o más proteínas inmunitarias diferentes, lo que demuestra su polifuncionalidad.

Veteranos de guerra

Para que una vacuna sea verdaderamente efectiva, aparte de la capacidad defensiva del sistema inmunitario, requiere poder generar en él una respuesta duradera contra futuros ataques. Para ello, el organismo debe ser capaz de mantener un nivel básico de linfocitos T de memoria. Dichos linfocitos, generados a raíz de un primer ataque por parte de un patógeno, son soldados veteranos que pueden circular durante años por el organismo preparados para responder ante una nueva incursión del enemigo.

Los análisis en los individuos vacunados en la semana 48 revelan que más del 50% de los linfocitos T CD4+ y CD8+ eran de efecto memoria. Este dato concuerda con el 85% de los pacientes que mantuvo su respuesta inmunitaria en este punto del ensayo.

Esteban asegura: “El perfil inmunitario de MVA-B satisface, en principio, los requerimientos de una prometedora vacuna contra el VIH, como inducción de anticuerpos y activación de las células clave en defensa contra patógenos como son los linfocitos T CD4 y CD8”. Así, la respuesta inmune inducida por la vacuna podría mantener controlada la infección, ya que “si el virus penetra en el organismo e intenta expresarse en una célula, el sistema inmunitario estará preparado para inactivar el virus y destruir la célula infectada”, añade. Según el investigador del CSIC, “para poder comercializarse, el cóctel genético debe superar aún todas las pruebas de futuros ensayos clínicos en fase II y III”.


Artículos de referencia: Gómez C. E. et al. The HIV/ADS Vaccine Candidate MVA-B Administered as a Single Immunogen in Humans Triggers Robust, Polyfunctional, and Selective Effector Memory T Cell Responses to HIV-1 AntigensJournal of Virology. DOI: 10.1128/jvi.05165-11

García F. et al. Safety and immunogenicity of a modified pox vector-based HIV/AIDS vaccine candidate expressing ENV, Gag, Pol and Nef proteins of HIV-1 subtype B (MVA-B) in healthy HIV-uninfected volunteers: a phase I clinical trial. Vaccine. DOI: 10.1016/j.vaccine.2011.08.098

Vía  Ciencia Kanija, el original se publicó en la web de CSIC.